經(jīng)過(guò)三年不間斷的研發(fā)與臨床驗證，泛生子開(kāi)發(fā)的"人PDGFRA基因D842V突變檢測試劑盒" (以下簡(jiǎn)稱(chēng)"試劑盒")近日正式獲得國家藥品監督管理局(NMPA)審批，成為NMPA批準的首個(gè)國產(chǎn)原研伴隨診斷試劑盒。該試劑盒是基石藥業(yè)阿伐替尼片的伴隨診斷試劑，該藥用于治療攜帶PDGFRA第18外顯子突變(包括PDGFRA D842V突變)的不可切除或轉移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)成人患者。

　　該試劑盒的上市，還實(shí)現了多項"首個(gè)"：首個(gè)結合中國境內外藥效數據批準上市的國產(chǎn)伴隨診斷試劑盒;首個(gè)在《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》和《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》出臺后以完整橋接路徑上市的伴隨試劑盒;首個(gè)藥物和器械均獲得優(yōu)先審評的伴隨試劑盒。

　　進(jìn)入優(yōu)先審評，新規后首個(gè)原研伴隨診斷試劑盒率先獲批

　　一直以來(lái)，我國都積極鼓勵和支持醫療器械創(chuàng )新技術(shù)和新產(chǎn)品的研發(fā)，以推動(dòng)醫療技術(shù)進(jìn)步。該試劑盒因"臨床急需，且在我國尚無(wú)同品種產(chǎn)品獲批的醫療器械"進(jìn)入國家藥監局優(yōu)先審批程序。從2019年底泛生子和基石宣布合作，面對新冠疫情帶來(lái)的多重挑戰，該試劑盒僅用三年時(shí)間便完成從研發(fā)到審批的落地。從中不難看出NMPA對該試劑盒臨床價(jià)值的權威考量，以及為使其及早進(jìn)入市場(chǎng)，盡快讓患者獲益而做出的努力。同時(shí)，試劑盒快速獲批也反映出泛生子的研發(fā)與注冊報證能力、藥企合作服務(wù)能力。

　　此前，國家藥監局器械技術(shù)審評中心分別在2021年12月和2022年6月出臺《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》和《抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》兩個(gè)伴隨診斷試劑相關(guān)的審查指導原則。毫無(wú)疑問(wèn)，新規的出臺有助于優(yōu)化和高效審查伴隨診斷試劑的注冊申請，加快伴隨診斷試劑的上市進(jìn)程。更對促進(jìn)抗腫瘤藥物及其伴隨診斷試劑的研究、應用和上市有著(zhù)重要的指導和推動(dòng)作用，有助于提升我國抗腫瘤藥物相關(guān)領(lǐng)域的創(chuàng )新能力和競爭力。

　　這一系列政策落地，在規范伴隨診斷試劑盒注冊要求的同時(shí)，也提高了伴隨診斷企業(yè)的注冊門(mén)檻。而對行業(yè)來(lái)說(shuō)，這也是新規實(shí)行以來(lái)，首個(gè)以橋接試驗方式獲批的試劑盒，具備了成功"過(guò)河"的經(jīng)驗，為后來(lái)者提供了可參照的范本。

　　縱觀(guān)中美兩國，伴隨診斷試劑的開(kāi)發(fā)晚于藥物臨床試驗開(kāi)發(fā)的情況十分常見(jiàn)。也因此，橋接試驗成為大部分伴隨診斷試劑注冊上市的主要路徑。這種利用已有的藥物臨床試驗數據，通過(guò)分析已知藥物治療效果和伴隨診斷試劑預測結果之間的關(guān)聯(lián)，評估試劑準確性和可靠性的方式，可以很大程度上減少單獨開(kāi)展臨床試驗的時(shí)間和資源成本，也能使伴隨診斷試劑盒更快進(jìn)入市場(chǎng)，推動(dòng)藥物的精準治療和個(gè)性化醫療發(fā)展。

　　無(wú)獨有偶，今年8月FDA批準了凱杰(Qiagen)公司的一款實(shí)時(shí)熒光PCR伴隨診斷產(chǎn)品，橋接了NAVIGATOR 臨床研究BLU-285-1101，該產(chǎn)品同樣可檢測PDGFRA基因中的D842V體細胞突變，以確定哪些患者可能適合接受阿伐替尼治療。這兩個(gè)預期用途一致的伴隨診斷試劑幾乎同時(shí)獲批，同時(shí)由于阿伐替尼片在國內的獲批是基于BLU-285-1101和BLU-285-1105兩個(gè)關(guān)鍵的臨床研究，因此，泛生子也是結合境內外藥效數據進(jìn)行了兩項橋接試驗。這也有望同時(shí)支持到FDA和CE的批準，使其成為國內首個(gè)同步推進(jìn)中美歐上市的原研伴隨診斷試劑。

　　值得注意的是，此前泛生子憑借原研肝癌早篩液體活檢技術(shù)，成為該領(lǐng)域國內首家獲得美國FDA"突破性醫療器械"認定的分子診斷企業(yè)，這也證明了其擁有通過(guò)FDA驗證的國際一流技術(shù)實(shí)力，為后續全球多中心臨床試驗保駕護航。

　　伴隨診斷是實(shí)現精準醫療的關(guān)鍵所在

　　一個(gè)不爭的業(yè)界共識是：當一款新藥上市時(shí)，越快匹配伴隨診斷試劑，越能幫助臨床醫生找到帶有特定靶位變化的患者，提高靶向藥物療效、治療安全性以及降低醫療成本，這是實(shí)現腫瘤精準醫療的關(guān)鍵所在。

　　以GIST為例，由于GIST引發(fā)的癥狀并沒(méi)有臨床特異性，因此早期很難發(fā)現，不少患者確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，手術(shù)無(wú)法根除，而阿伐替尼片是中國首個(gè)獲批用于治療 PDGFRA 外顯子 18 突變的GIST的高活性治療藥物。NAVIGATOR研究顯示，阿伐替尼片的客觀(guān)緩解率(ORR)為89%，中位持續緩解時(shí)間DOR≥6個(gè)月的患者比例為59%。隨著(zhù)阿伐替尼片在中國的獲批，將切實(shí)為中國GIST患者帶來(lái)希望，精準治療將高效獲益，后線(xiàn)治療也將穩健獲益。

　　同時(shí)，根據泛生子伴隨診斷試劑盒臨床試驗結果顯示，經(jīng)伴隨診斷橋接藥物療效ORR達到92.5%，與臨床檢測金標準Sanger測序法陽(yáng)性符合率(PPA)/陰性符合率(NPA)分別達到100%和99.43%，總符合率(OPA)為99.46%。這個(gè)數字說(shuō)明試劑盒篩出來(lái)的患者中，有92.5%使用阿法替尼有效，這無(wú)疑極大證明了此伴隨診斷試劑盒的有效性——伴隨診斷如同"瞄準鏡"一般，只有先精準瞄定，才能釋放出靶向藥的"狙擊步槍"威力。

　　征服伴隨診斷藍海，研發(fā)能力、檢測設計能力、報證能力是關(guān)鍵

　　伴隨診斷的重要性不言而喻。而在此基礎上，檢測結果準確、研發(fā)報證速度快，成為臨床與藥企的共同訴求。雖然前景一片廣闊，但要使伴隨診斷產(chǎn)品落地，則要求精準診斷企業(yè)必須具備集研發(fā)能力、檢測設計能力，以及報證能力于一身的綜合實(shí)力。特別是以下幾點(diǎn)：

　　檢測設計能力是確保伴隨診斷產(chǎn)品成功的基礎，這需要伴隨診斷開(kāi)發(fā)企業(yè)具備相當的知識背景、研究實(shí)力和綜合判斷能力。伴隨診斷從立項到最終獲批通常需要3-4年時(shí)間，并且要經(jīng)過(guò)復雜的試驗設計。全面、嚴謹、科學(xué)的設計方案，能夠確保高靈敏度和特異性，避免設計缺陷，可以從根本上確保整個(gè)試驗過(guò)程的流暢和高效，節約獲批時(shí)間。這也是在今年的CMAC年會(huì )上，基石藥業(yè)所談到的此次試劑盒成功落地的關(guān)鍵原因之一——泛生子伴隨診斷試劑檢測中高質(zhì)量的引物設計，確保了伴隨診斷試劑臨床試驗的有效性。

　　強大的報證能力是伴隨診斷產(chǎn)品獲批的關(guān)鍵。從近兩年的新規可以看到，國內也開(kāi)始鼓勵藥物和伴隨診斷共同開(kāi)發(fā)。本次獲批的泛生子伴隨診斷試劑盒，既無(wú)成功先例可參照，又要拿到符合要求的境外樣本，橋接境內外的藥效數據，其難度可見(jiàn)一斑。這期間泛生子對政策的解讀能力、與監管部門(mén)的溝通能力，以及嚴謹準確提供數據的能力必定發(fā)揮了重要作用。而以上這三項無(wú)疑是報證能力的體現，是成功獲批的關(guān)鍵。

　　值得一提的是，跨境伴隨能力，是診斷企業(yè)的強勢加分項。不管是以基石為代表的中國醫藥企業(yè)引入境外藥，還是這兩年中國創(chuàng )新藥企在緊鑼密鼓地推進(jìn)"出海"業(yè)務(wù)，對于藥企來(lái)說(shuō)，如果用一款試劑盒能夠實(shí)現國內外的樣本同時(shí)檢測，銜接臨床試驗數據，將大大提高藥品在做全球多中心臨床試驗中的效率。此次泛生子的試劑盒橋接了境內外數據，表明其產(chǎn)品精準程度與國際水平一致。

　　但無(wú)論如何，借著(zhù)政策的東風(fēng)，期待未來(lái)能有更多像泛生子與基石藥業(yè)這樣的伴隨診斷合作，讓更多醫患能夠拿起精準醫療的武器，精準狙擊癌癥這個(gè)頑敵。