一、引言

　　不少肺癌患者常有這樣的困惑：為什么EGFR、ALK陽(yáng)性有那么多藥可以選，而ROS1、NTRK等陽(yáng)性的治療藥物卻相對有限?

　　有不少來(lái)自確診罕見(jiàn)靶點(diǎn)變異患者的“控訴”：“是罕見(jiàn)靶點(diǎn)病人太少了，所以沒(méi)有藥物在研發(fā)嗎?”

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　　盡管罕見(jiàn)靶點(diǎn)陽(yáng)性的發(fā)生率低，但科學(xué)家們并未忽視，他們正積極研發(fā)創(chuàng )新療法，旨在為這一群體開(kāi)辟新的治療路徑。

　　這不，正值春暖花開(kāi)之際，攜帶ROS1變異的肺癌患者也迎來(lái)了自己的“春天”!又一新藥已經(jīng)獲批上市，為他們的“春天”增添希望之色。

圖片說(shuō)明：安奈克替尼獲批報道

　　二、ROS1變異雖然罕見(jiàn)，但絕非“小眾群體”

　　罕見(jiàn)靶點(diǎn)的概念是相對常見(jiàn)靶點(diǎn)而言的，目前，非小細胞肺癌患者最常見(jiàn)的靶點(diǎn)是EGFR突變[1]。而罕見(jiàn)靶點(diǎn)是指驅動(dòng)基因發(fā)生率低于5%的靶點(diǎn)，包括：ROS1、NTRK、BRAF等[2]。比如：ROS1在我國非小細胞肺癌患者中的變異率為2%-3%[3.4]。

　　雖然ROS1變異的發(fā)生率較低，但由于我國肺癌患者的基數龐大，因此存在ROS1變異的患者實(shí)際上也為數不少。ROS1基因有多種變異類(lèi)型，其中，ROS1融合是主要變異類(lèi)型。

　　那么，ROS1變異究竟是怎么一回事?

　　實(shí)際上，ROS1基因位于人體的6號染色體。受外界因素的影響，ROS1基因序列被破壞，這就導致它們給了錯的“指令”，使得細胞復制出異常的蛋白質(zhì)。這些異常的蛋白質(zhì)隨后也會(huì )執行異常功能，比如：誘導癌癥的發(fā)生[5-7]。

圖片說(shuō)明：ROS1基因位置、蛋白結構、催化誘導的細胞信號通路[7]

　　而ROS1最常見(jiàn)的融合伴侶為CD74.CD74-ROS1占所有ROS1融合的44%[8]。CD74基因位于5號染色體上，和ROS1基因可以說(shuō)是“鄰居”了。它們頻繁“串門(mén)”，相互作用，共同促進(jìn)腫瘤細胞的生存、生長(cháng)、增殖、遷移和侵襲[7]。

　　這一密切聯(lián)動(dòng)，無(wú)疑加劇了問(wèn)題的嚴重性!

　　振奮人心的是，近兩年，肺癌領(lǐng)域的新藥層出不窮，均為患者們帶來(lái)了全新的選擇。如今，又有一款新藥——安奈克替尼，于2024年4月30日正式獲批上市，擴寬了ROS1陽(yáng)性患者的用藥思路[9]!

　　三、好消息：安奈克替尼已獲批上市!

　　我國科學(xué)家團隊自主研發(fā)的安奈克替尼，是一種多靶向(ROS1、ALK、c-MET)的小分子抑制劑，可選擇性地抑制ROS1陽(yáng)性等腫瘤細胞的體外增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，起到有效抗癌的作用。

　　也正是因為獨特的作用機制，2023年6月，安奈克替尼用于既往未接受或接受過(guò)化療治療的ROS1融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者一線(xiàn)治療的研究結果，在權威醫學(xué)雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》(影響因子：39.3)上發(fā)布[10]。

圖片說(shuō)明：安奈克替尼研究已發(fā)布在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上[10]

　　該項研究結果表明，對于整體ROS1陽(yáng)性患者而言，經(jīng)安奈克替尼一線(xiàn)治療后，111例非小細胞肺癌患者中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)達到了16.5個(gè)月，客觀(guān)緩解率(ORR)達到了80.2%，其中1例實(shí)現完全緩解(CR)，88例實(shí)現部分緩解(PR)。安奈克替尼80.2%的客觀(guān)緩解率也意味著(zhù)，該研究中，80%的患者使用這個(gè)藥物后，實(shí)現腫瘤縮小至少30%且維持6周以上!

圖片說(shuō)明：安奈克替尼治療總人群的PFS[10]

　　不僅如此，安奈克替尼也較好地滿(mǎn)足了CD74-ROS1融合肺癌患者的生存需求。

　　我們在前文提到，ROS1融合陽(yáng)性的非小細胞肺癌患者中，有44%的患者攜帶CD74-ROS1融合。與其他類(lèi)型ROS1融合患者相比，攜帶CD74-ROS1融合的患者，無(wú)進(jìn)展生存期明顯更短，更易發(fā)生腦轉移，預后更差[11-13]。如今，他們也等來(lái)了新的治療選擇。

　　該項研究表明，對于CD74-ROS1融合患者，經(jīng)安奈克替尼一線(xiàn)治療后，27例非小細胞肺癌患者mPFS達到了21.2個(gè)月，ORR達到了88.9%，其中1例實(shí)現CR，23例實(shí)現PR。值得強調的是，該研究中，近89%的CD74-ROS1融合患者使用安奈克替尼后，實(shí)現腫瘤縮小至少30%且維持6周以上!比起整體ROS1陽(yáng)性人群，ORR有了進(jìn)一步的提升!

圖片說(shuō)明：安奈克替尼治療CD74-ROS1融合患者的PFS[10]

　　不僅如此，研究進(jìn)一步證明，經(jīng)安奈克替尼治療后，33例基線(xiàn)發(fā)生腦轉移患者mPFS達到了10.1個(gè)月，ORR達到了72.7%。該研究中，近73%的腦轉移患者使用安奈克替尼后，實(shí)現腫瘤縮小至少30%且維持6周以上。

圖片說(shuō)明：安奈克替尼治療基線(xiàn)腦轉移ROS1陽(yáng)性患者的PFS[10]

　　以上數據均由獨立評審委員會(huì )評估

　　如今，安奈克替尼開(kāi)始嶄露頭角，其療效潛力也引人關(guān)注，有望為更多ROS1陽(yáng)性(尤其是CD74-ROS1陽(yáng)性)的晚期非小細胞肺癌患者，帶來(lái)新的治療選擇!

　　四、ROS1陽(yáng)性患者長(cháng)期用藥有保障

　　俗話(huà)說(shuō)“是藥三分毒”。隨著(zhù)靶向治療逐漸成為ROS1陽(yáng)性患者的一線(xiàn)治療推薦，許多患者也開(kāi)始擔心持續用藥問(wèn)題，擔心副作用影響藥物療效和患者生活質(zhì)量。

　　那么，安奈克替尼是否會(huì )帶來(lái)更多的“安全隱患”?

　　實(shí)際上，安奈克替尼實(shí)現持久緩解的同時(shí)，安全且可耐受[10]!

　　I/II期研究中證明，安奈克替尼治療后不良事件大多為1-2級，3級及以上發(fā)生率低。值得強調的是，相較于其他ROS1靶向藥，安奈克替尼導致的神經(jīng)毒性和眼部毒性發(fā)生率低，且無(wú)3級或更高級別的神經(jīng)毒性和眼部毒性發(fā)生。

　　總而言之，安奈克替尼治療相關(guān)不良事件可以通過(guò)減量或暫停用藥及對癥支持治療控制，無(wú)治療相關(guān)的死亡發(fā)生。

　　五、展望

　　生命無(wú)價(jià)。而對于晚期罕見(jiàn)靶點(diǎn)陽(yáng)性的肺癌患者而言，一線(xiàn)治療決策尤為關(guān)鍵。此時(shí)，精準選擇合適的治療方案至關(guān)重要。

　　如今，多靶點(diǎn)抑制劑——安奈克替尼的出現，為ROS1陽(yáng)性的晚期肺癌患者開(kāi)辟了新的治療“通道”，更讓那些因擔憂(yōu)“副作用”而對靶向治療躊躇不前的患者，擁有了選擇靶向治療的信心與可能。

　　我們翹首以盼，期待安奈克替尼能夠為晚期ROS1陽(yáng)性患者帶來(lái)更多獲益，更多希望!