引言

　　2011年，第一款針對ALK陽(yáng)性非小細胞肺癌的靶向治療藥物問(wèn)世，讓許多晚期A(yíng)LK基因融合陽(yáng)性患者喜極而泣，看到了生命新曙光。

　　但是，患者們仍存在著(zhù)未被滿(mǎn)足的需求，比如：

　　許多患者正值壯年，想活得更長(cháng)、更好，期待實(shí)現超過(guò)五年、甚至是十年的長(cháng)生存;

　　雖然ALK抑制劑效果不錯，但大部分患者都難逃“靶向藥耐藥”風(fēng)險;

　　部分藥物對中樞神經(jīng)系統的穿透能力較弱，依舊無(wú)法改善ALK陽(yáng)性腦轉移患者的生存現狀……

　　為了更好地滿(mǎn)足ALK基因融合陽(yáng)性患者的需求，科學(xué)家們仍潛心于A(yíng)LK抑制劑的研發(fā)。如今，隨著(zhù)我國藥物研發(fā)的不斷發(fā)展，又有一款二代ALK靶向藥——依奉阿克)(研發(fā)代號TQ-B3139)馬上就要和大家見(jiàn)面啦!

　　一、精細研發(fā)，為療效與安全筑起堅實(shí)防線(xiàn)

　　在《肺癌ALK新藥突破耐藥瓶頸，研發(fā)成果令人振奮》中，大家已經(jīng)了解到ALK融合基因是如何引起癌癥發(fā)生的：ALK融合蛋白與三磷酸腺苷(ATP)結合，給癌細胞開(kāi)通了“綠色通道”，激活了信號通路的傳導。

　　而ALK抑制劑的出現，如同“超級英雄”，阻止了ALK融合蛋白與ATP的結合，關(guān)閉了“綠色通道”，讓癌細胞無(wú)法“肆意妄為”[1.2]。二代ALK抑制劑——依奉阿克的作用機制也是如此!依奉阿克作為小分子ALK/c-Met抑制劑，選擇性地抑制ALK、c-Met陽(yáng)性細胞的生長(cháng)，成功抑制了癌細胞增殖!

　　得益于依奉阿克的作用機制和藥代動(dòng)力學(xué)特征，使得藥物的療效和安全性通過(guò)了多輪臨床研究的考驗，ALK基因融合陽(yáng)性患者的長(cháng)期用藥也有了保障。

　　2015年5月，依奉阿克圓滿(mǎn)地完成了臨床前的安全評估。2017年，依奉阿克的I期臨床研究正式啟動(dòng)。首次人體研究結果顯示，依奉阿克在A(yíng)LK陽(yáng)性等晚期非小細胞肺癌患者中表現出良好的抗腫瘤活性，且安全性和耐受性良好，為后續臨床研究的結果，打下了扎實(shí)的“地基”[3]。隨即，在2019年，依奉阿克的II、III期臨床研究也同步進(jìn)行。

　　終于，經(jīng)過(guò)10多年的精細研發(fā)，在2023年8月，依奉阿克的重磅III期研究結果登上了國際著(zhù)名雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》(影響因子高達39.3)[4]!

圖片來(lái)源：參考文獻[4]

　　二、晚期患者長(cháng)生存之路又新增一個(gè)“利器”

　　1、依奉阿克助力ALK陽(yáng)性患者追求高質(zhì)量的生存品質(zhì)

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圖片來(lái)源：某患者平臺

　　解答

　　對于晚期肺癌患者，尤其是正值壯年的年輕患者，他們是社會(huì )和家庭的中流砥柱，渴望獲得高質(zhì)量的生存期。

　　經(jīng)研究者評估的中位無(wú)進(jìn)展生存期結果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線(xiàn)治療，將ALK陽(yáng)性晚期肺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)顯著(zhù)延長(cháng)了16.75個(gè)月(28.71個(gè)月 vs. 11.96個(gè)月，HR=0.42.P<0.0001);

　　此外，經(jīng)獨立評審委員會(huì )(IRC)評估的中位無(wú)進(jìn)展生存期結果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線(xiàn)治療，將ALK陽(yáng)性晚期肺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)延長(cháng)了13.27個(gè)月(24.87個(gè)月 vs. 11.60個(gè)月，HR=0.47.P<0.0001)，具有顯著(zhù)性差異，有效遏制了腫瘤的生長(cháng)和擴散。

　　這也意味著(zhù)ALK陽(yáng)性患者通過(guò)依奉阿克一線(xiàn)治療后，能實(shí)現近2.5年的無(wú)疾病進(jìn)展生存，助力他們更好地回歸社會(huì )并正常工作和生活。

　　更值得一提的是，經(jīng)IRC評估的客觀(guān)緩解率(ORR)結果顯示，依奉阿克一線(xiàn)治療后患者客觀(guān)緩解率達到了81.68%，而對照組為70.68%(P=0.056)。

　　2、依奉阿克有效延緩腦轉移患者的疾病進(jìn)展

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圖片來(lái)源：某患者平臺

　　解答

　　腦轉移是肺癌最常見(jiàn)的遠處轉移部位，ALK陽(yáng)性患者也很容易出現腦轉移[5.6]。由于血腦屏障的存在，如同一層“保護網(wǎng)”，使得腦子里的癌細胞受到藥物的傷害減少，也使得腦轉移的治療變得十分困難[7]。

　　幸運的是，依奉阿克具有較強的血腦屏障透過(guò)性，能夠直搗癌細胞的“老巢”[4]。

　　針對基線(xiàn)存在腦轉移的患者，依奉阿克也為這些患者帶來(lái)了獲益[4]。亞組研究結果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線(xiàn)治療，將腦轉移病灶患者的顱內緩解率顯著(zhù)提高了55.14%*(78.95% vs. 23.81%)，將顱內緩解持續時(shí)間延長(cháng)了18.43個(gè)月(25.82個(gè)月 vs. 7.39個(gè)月)，均具有顯著(zhù)性差異。

　　*為獨立評審委員會(huì )(IRC)評估的顱內緩解率

　　總而言之，依奉阿克能夠延緩腦轉移患者疾病進(jìn)展或降低新發(fā)腦轉移的風(fēng)險。

　　3、依奉阿克為ALK+TP53共突變人群帶來(lái)更大獲益

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圖片來(lái)源：某患者平臺

　　解答

　　我們常常發(fā)現，盡管同一種基因突變的患者都接受了相同的藥物治療，但療效卻大相徑庭。這是因為，某些不良因素仍在暗中作祟，影響治療效果。在A(yíng)LK陽(yáng)性患者中，其中一個(gè)“隱形殺手”便是TP53基因，且約40%的ALK患者存在A(yíng)LK+TP53共突變[8]。

　　研究發(fā)現，伴隨TP53陽(yáng)性的ALK患者，生存質(zhì)量和預后大大下降[9]。而依奉阿克關(guān)鍵III期研究結果顯示，依奉阿克對比一代ALK抑制劑，一線(xiàn)治療的獲益不受TP53突變的影響。更值得一提的是，相較于TP53野生型，依奉阿克對比一代ALK抑制劑一線(xiàn)治療TP53共突變人群的獲益更大[4]!

　　三、二代抑制劑助力患者突破耐藥困局，留出更多“治療后路”

　　對于使用靶向藥的患者而言，大多數患者都難逃耐藥魔爪。ALK陽(yáng)性患者也是如此。

　　而患者們在用藥過(guò)程中都會(huì )提出許多問(wèn)題，如：

　　“靶向藥的用藥順序都是，先使用一代藥耐藥后再用二代，二代耐藥后再用三代嗎?”、“二代藥耐藥后，只能換三代藥嗎?”……

圖片來(lái)源：某患者平臺

　　實(shí)際上，并非如此!

　　臨床上一線(xiàn)治療的選擇，對于晚期肺癌患者而言，十分關(guān)鍵，需要了解每一個(gè)藥物的特性和優(yōu)缺點(diǎn)，結合自身的情況，才能做出最有利于自己的選擇!

　　《中華醫學(xué)會(huì )肺癌臨床診療指南(2023版)》、《中國腫瘤整合診治指南(CACA)-肺癌(2022年版)》等多項指南也推薦，二代ALK抑制劑用于晚期A(yíng)LK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者的一線(xiàn)治療[10.11]。

　　新二代ALK抑制劑——依奉阿克的基因檢測結果顯示，經(jīng)依奉阿克治療后進(jìn)展，患者G1202R突變的發(fā)生率低，且多數患者耐藥突變?yōu)長(cháng)1196M和G1269A等。對于使用依奉阿克耐藥后的患者，也無(wú)需急著(zhù)換三代藥，仍可能從其他二代ALK抑制劑中獲益[4]。

　　四、總結

　　依奉阿克，作為新二代ALK抑制劑，以其卓越的療效，有效遏制腫瘤的猖獗生長(cháng)與擴散。隨著(zhù)依奉阿克上市的腳步漸近，為晚期A(yíng)LK陽(yáng)性非小細胞肺癌患者提供了更新的治療策略，我們也期待更多的臨床研究結果和實(shí)踐，讓更多肺癌患者獲益。