2023年世界衛生組織發(fā)布的最新統計數據顯示，肺癌發(fā)病人數位居全球第二，為220萬(wàn);死亡人數位居全球第一，為179萬(wàn)1。肺癌主要分為兩種類(lèi)型：小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中小細胞肺癌約占肺癌的15%。吸煙是導致小細胞肺癌的主要原因之一，香煙煙霧中含有多種有機和無(wú)機致癌物質(zhì)2。

　　小細胞肺癌的治療現狀和困境

　　化療是小細胞肺癌的主要治療方法?；熤饩唧w的治療方式，取決于是局限期小細胞肺癌還是廣泛期小細胞肺癌。對于局限期小細胞肺癌，化療通常與胸部放射治療相結合。對于廣泛期小細胞肺癌，化療通常與免疫治療相結合3。

　　小細胞肺癌一線(xiàn)標準治療方案的地位在過(guò)去30年沒(méi)有被撼動(dòng)過(guò)，但是患者在接受標準治療后的生存率，仍然有待提高。隨著(zhù)靶向治療如火如荼的發(fā)展，許多學(xué)者為此探究了小細胞肺癌患者中能夠指導治療的標志物和靶向藥物?。

　　安羅替尼四藥聯(lián)合方案，突破困境，迎來(lái)長(cháng)生存期

　　自首次證實(shí)免疫治療聯(lián)合化療可有效延長(cháng)廣泛期小細胞肺癌患者生存期以來(lái)，各項研究顯示聯(lián)合治療中位總生存期(OS)一般在12-16個(gè)月之間，中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)在5-6個(gè)月之間，客觀(guān)緩解率(ORR)在60%-70%之間。

　　2023年10月在新加坡舉行的2023年世界肺癌大會(huì )(WCLC 2023)發(fā)布的一項研究數據顯示?：安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑的四藥聯(lián)合組治療廣泛期小細胞肺癌的中位總生存期達19.32個(gè)月!

　　該研究是一項III期臨床研究，旨在探討安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌的療效和安全性，以1:1:1隨機分為三組，分別接受貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用貝莫蘇拜單抗+安羅替尼維持、安慰劑+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑+安羅替尼維持、安慰劑+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑維持。

　　結果顯示，四藥方案組的中位OS顯著(zhù)長(cháng)于對照組，分別為19.32個(gè)月 vs 11.89個(gè)月(HR=0.61.P=0.0002)，遠高于既往研究;獨立評審委員會(huì )(IRC)評估的中位PFS分別為6.93個(gè)月vs 4.21個(gè)月(HR=0.32.p<0.0001)。此外，四藥聯(lián)合組三級及以上治療相關(guān)性不良事件(TRAEs)發(fā)生率為93.1%(vs 87.0%)，任意級別免疫治療相關(guān)不良反應(irAEs)發(fā)生率為 42.7%(vs 19.1%)，整體安全可耐受。

　　安羅替尼四藥聯(lián)合方案的研究數據遠高于廣泛期小細胞肺癌既往研究展示的生存數據，有望成為廣泛期小細胞肺癌患者一線(xiàn)治療新選擇。那么，安羅替尼作為多靶點(diǎn)抗血管生成藥物，在小細胞肺癌患者中是如何發(fā)揮作用的呢?

　　抑制腫瘤血管新生，促進(jìn)血管正?；?#xff0c;增加抗腫瘤藥物輸送

　　腫瘤細胞在生長(cháng)的過(guò)程中，會(huì )形成新生血管，來(lái)為接下來(lái)更瘋狂的生長(cháng)提供足夠的營(yíng)養和氧氣。在此期間，腫瘤血管的結構是比較混亂的，化療藥物往往沒(méi)有辦法有效且持續的分布于腫瘤內部，對腫瘤細胞進(jìn)行有效的殺傷。

　　安羅替尼具有“血管基質(zhì)重編程“的作用，抑制腫瘤血管新生，同時(shí)促進(jìn)血管正?；?#xff0c;增加其他抗腫瘤藥物遞送至腫瘤組織，是聯(lián)合化療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同增效的機制之一。

安羅替尼增加腫瘤組織中化療藥物分布(上圖vs.下圖)

　　抑制腫瘤細胞增殖和遷移，調節腫瘤代謝

　　腫瘤細胞具有過(guò)度增殖的特點(diǎn)，也具有異常的遷移能力，可以像蒲公英一樣到處散播到身體其他地方，然后在散播到的地方開(kāi)始恣意生長(cháng)繁殖。腫瘤微環(huán)境中易出現缺氧，導致線(xiàn)粒體損傷，促進(jìn)ROS生成、促進(jìn)HIF-1α(轉錄因子)表達，并調控腫瘤發(fā)展和微環(huán)境。

　　安羅替尼可直接抑制腫瘤細胞增殖和遷移，也可間接地通過(guò)抑制腫瘤淋巴管生成進(jìn)而抑制遠處轉移，同時(shí)改善腫瘤缺氧狀態(tài)。

安羅替尼抑制腫瘤遷移?;安羅替尼抑制腫瘤遠處轉移?

　　調節免疫細胞構成和細胞因子水平，增強抗腫瘤免疫應答

　　腫瘤細胞開(kāi)始在身體內恣意生長(cháng)的時(shí)候，身體會(huì )發(fā)起抵抗，發(fā)動(dòng)免疫細胞去殺傷腫瘤細胞。但是腫瘤細胞非常狡猾，它們會(huì )改造周邊，為自己創(chuàng )造一個(gè)適合快速生長(cháng)的免疫微環(huán)境，同時(shí)將可以殺傷他們的免疫細胞隔絕在外。這樣一來(lái)自己便可以生長(cháng)增殖的更加肆無(wú)忌憚。

　　安羅替尼可以打破腫瘤細胞為自己構建的生長(cháng)樂(lè )園，增強免疫細胞浸潤，調節腫瘤組織免疫細胞構成，調節細胞因子水平，進(jìn)而增強抗腫瘤免疫應答。此外，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑具有協(xié)同增效的作用。

安羅替尼下調PD-L1表達，破壞腫瘤細胞樂(lè )園;安羅替尼增加CD8+免疫細胞數量?

　　總結

　　肺癌死亡人數位居全球第一，小細胞肺癌發(fā)病率約占肺癌的15%。隨著(zhù)靶向治療如火如荼的發(fā)展，臨床探索了這一療法在小細胞肺癌患者中的應用。

　　安羅替尼作為抗血管生成靶向藥物，可以抑制腫瘤血管生長(cháng)，并促進(jìn)血管正?；?#xff0c;增加抗腫瘤藥物在腫瘤組織分布。同時(shí)，安羅替尼能夠直接抑制腫瘤生長(cháng)和轉移;此外，安羅替尼還可以增強免疫細胞浸潤，調節腫瘤微環(huán)境中免疫細胞構成和細胞因子水平，聯(lián)合免疫治療能夠協(xié)同增效。相信在上述多種作用機制下，安羅替尼在未來(lái)能夠為小細胞肺癌患者帶來(lái)更多生存希望!