作為一款被認為具有“千億市場(chǎng)”的潛力產(chǎn)品，PD-1在過(guò)去幾年間，經(jīng)歷了最為迅猛的考驗，包括定價(jià)競爭、醫保談判降價(jià)、出海受阻等。

　　截至2022年年末，獲得上市批準的PD-1單抗共有10款，包括8款國產(chǎn)PD-1單抗，分別屬于君實(shí)生物、信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州、康方生物、譽(yù)衡生物、復宏漢霖和樂(lè )普生物。此外還有兩款境外獲批的PD-1，分屬于默沙東和百時(shí)美施貴寶。

　　2022年，PD-1單抗交出了怎樣的成績(jì)單？

　　有的大幅下滑，有的“逆風(fēng)翻盤(pán)”？

　　若以獲批時(shí)間區分，君實(shí)生物、信達生物、恒瑞醫藥和百濟神州獲批時(shí)間較早，被稱(chēng)為“PD-1四小龍”。目前除了恒瑞醫藥，其余三家藥企已悉數披露年報。

　　從整體銷(xiāo)售額來(lái)看，據“V觀(guān)財報”(微信號ID:VG-View)測算，2022年，“PD-1四小龍”的PD-1產(chǎn)品，君實(shí)生物特瑞普利單抗、信達生物信迪利單抗和百濟神州替雷利珠單抗在中國共實(shí)現超55億元的銷(xiāo)售額，同比增長(cháng)15.88%。

　　2021年“四小龍”P(pán)D-1銷(xiāo)售額排行為恒瑞醫藥、信達生物、百濟神州和君實(shí)生物。但2022年座次出現洗牌，百濟神州和君實(shí)生物在報告期內實(shí)現銷(xiāo)量增長(cháng)，信達生物則大幅下滑，百濟神州銷(xiāo)量首次超越信達。

　　具體來(lái)看，百濟神州替雷利珠單抗在中國的銷(xiāo)售額共計4.229億美元，合人民幣28.59億元，同比增幅達到65.8%。百濟神州表示，一方面，醫保報銷(xiāo)范圍擴大帶來(lái)新增患者需求，另一方面，銷(xiāo)售團隊擴大，藥品進(jìn)院數量增加。

　　與百濟神州銷(xiāo)售額持續增長(cháng)不同，君實(shí)生物2021年曾陷入銷(xiāo)售谷底，2022年實(shí)現“翻盤(pán)”。年報顯示，特瑞普利單抗在報告期內實(shí)現銷(xiāo)售收入約7.4億元，雖然沒(méi)能回到十億銷(xiāo)售額的高點(diǎn)，但已同比增長(cháng)78.8%。

　　2022年年初，君實(shí)生物公告稱(chēng)與阿斯利康就特瑞普利單抗在中國大陸地區的推廣合作結束。彼時(shí)業(yè)界一片嘩然，當日股價(jià)應聲大跌。

　　此后，君實(shí)生物披露，聘任李聰為公司聯(lián)席首席執行官，全面負責公司商業(yè)化。從2022年年報披露的銷(xiāo)售額來(lái)看，君實(shí)生物特瑞普利單抗完成了目標。但君實(shí)生物抗腫瘤藥物2022年的毛利率為65.48%，同比下降五個(gè)百分點(diǎn)。

　　對于2022年的信達生物而言，可謂“得之醫保，也失之醫?！?。其PD-1產(chǎn)品信迪利單抗銷(xiāo)售額上市四年以來(lái)首次下滑。根據信達生物合作伙伴禮來(lái)年報，信迪利單抗(達伯舒)2022年銷(xiāo)售額為2.93億美元，約合20.13億元，同比下滑近30%。

　　公開(kāi)資料顯示，信迪利單抗于2019年以降價(jià)64%的代價(jià)成為當年唯一進(jìn)入國家醫保目錄的PD-1產(chǎn)品，在醫保放量下，2019年至2021年，信迪利單抗銷(xiāo)售額分別為10.15億元、24.9億元和28.01億元，增長(cháng)幅度分別為145%和15%。

　　但在2021年年末進(jìn)行的醫保談判中，信迪利單抗經(jīng)歷二次降價(jià)。雖然在大幅降價(jià)后，信迪利單抗的一線(xiàn)鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、一線(xiàn)非鱗NSCL、一線(xiàn)肝癌三項適應癥納入醫保，但適應癥擴增未能抵消醫保降價(jià)帶來(lái)的影響。信達生物在2022年年報中，談及信迪利單抗銷(xiāo)量下滑時(shí)稱(chēng)，原因是受醫保降價(jià)與疫情雙重影響。

　　“V觀(guān)財報”注意到，三家藥企報告期內虧損均進(jìn)一步擴大。2022年，君實(shí)生物凈虧損拉大至23.88億元，營(yíng)收也同比降低63.89%；百濟神州凈虧損136.42億元，虧損擴大40%；信達生物虧損為人民幣24.62億元，虧損擴大21.37%。PD-1產(chǎn)品能否造血，仍有待時(shí)間驗證。

　　而就新入局的企業(yè)而言，已有藥企從PD-1產(chǎn)品中獲益。近日，康方生物成功摘B，就源自創(chuàng )新藥產(chǎn)品PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗注射液與PD-1派安普利單抗開(kāi)啟放量。

　　2022年，卡度尼利單抗實(shí)現銷(xiāo)售額5.46億元，派安普利單抗銷(xiāo)售額為5.58億元。值得注意的是，派安普利單抗于2021年8月上市，2022年為第一個(gè)完整的銷(xiāo)售年度。而卡度尼利單抗于2022年6月底上市，僅五個(gè)月便賣(mài)出五個(gè)億的銷(xiāo)售額。

　　不過(guò)，為推動(dòng)兩款產(chǎn)品商業(yè)化，康方生物報告期內銷(xiāo)售及營(yíng)銷(xiāo)開(kāi)支同比增長(cháng)209%至5.52億元，再加上報告期內大額的研發(fā)開(kāi)支，該公司年內虧損拉大至14.22億元。

　　同樣在2022年獲得PD-1產(chǎn)品生產(chǎn)批件的18A企業(yè)還有復宏漢霖。2022年3月，斯魯利單抗獲批上市。報告期內，斯魯利單抗實(shí)現銷(xiāo)售收入3.39億元，并完成27省份的招標掛網(wǎng)，銷(xiāo)售團隊擴大至近400人。

　　值得注意的是，康方生物與復宏漢霖的PD-1產(chǎn)品目前都未能進(jìn)入醫保，報告期內主要依靠商業(yè)化團隊角逐院外市場(chǎng)，與“四小龍”依賴(lài)醫保放量的商業(yè)化路徑走出明顯差異化。2023年，PD-1銷(xiāo)售額座次會(huì )否發(fā)生更迭？還有待觀(guān)察。

　　出海：轉戰歐洲和東南亞？

　　以PD-1產(chǎn)品作為中國創(chuàng )新藥的觀(guān)察窗口，除了醫保影響，另一重要維度就是能否成功“出?！?。而在2022年，信達生物與康方生物“一喜一悲”，使PD-1海外化陷入謎題。

　　就信達生物而言，作為PD-1產(chǎn)品闖美的先行者，在2022年年初遭遇碰壁。3月，FDA拒絕了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于非鱗狀非小細胞肺癌患者一線(xiàn)治療的新藥上市申請。

　　值得注意的是，信達生物此前與美國禮來(lái)達成合作，禮來(lái)承諾最高可達8.25億美元的潛在里程碑付款以獲得信迪利單抗的海外權益。而在出海受阻之下，信達生物未獲得潛在里程碑付款。同時(shí)，據媒體報道，禮來(lái)已正式放棄信迪利單抗在中國以外的權益。

　　對于該事件，多家券商發(fā)布研報認為，國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海之路道阻且長(cháng)。浦銀國際研報稱(chēng)，此次結果預示著(zhù)FDA將對中國創(chuàng )新藥在美報批上市提出更高的要求。

　　信達生物之后，君實(shí)生物、百濟神州的赴美之路也相繼出現波折。

　　2022年12月27日，君實(shí)生物發(fā)布公告稱(chēng)，在目標審評日期前，該公司與合作伙伴Coherus都沒(méi)有收到FDA關(guān)于特瑞普利單抗BLA申請的回復信。君實(shí)生物表示，或受到新冠疫情相關(guān)的旅行限制，FDA無(wú)法進(jìn)行生產(chǎn)基地現場(chǎng)審核。

　　2022年7月14日，百濟神州發(fā)布公告顯示，FDA因新冠疫情相關(guān)的旅行限制，無(wú)法如期在中國完成所需的現場(chǎng)核查工作，因此將延長(cháng)替雷利珠單抗針對ESCC適應癥上市許可申請的審評時(shí)間。

　　在此背景下，也有藥企選擇繼續攻艱美國。2022年11月18日，復宏漢霖公告稱(chēng)，將斯魯利單抗在美國商業(yè)化的獨家許可給了母公司復星集團。

　　根據許可協(xié)議，復星集團取得斯魯利單抗在美國的商業(yè)化權益，將支付復宏漢霖10億元人民幣的首付款、5000萬(wàn)美元監管里程碑款項以及后續不超過(guò)6.5億美元的銷(xiāo)售里程碑款。

　　同時(shí)，擁有PD-1產(chǎn)品的藥企也在關(guān)注其他國際市場(chǎng)。

　　百濟神州2022年中報顯示，在歐洲，替雷利珠單抗用于治療NSCLC以及二線(xiàn)治療ESCC的上市許可申請(MAA)已獲得歐洲藥品管理局(EMA)受理，目前正在審評中。替雷利珠單抗用于治療一線(xiàn)、二線(xiàn)非小細胞肺癌(NSCLC)和二線(xiàn)食管鱗狀細胞癌(ESCC)的新藥上市申請已獲澳大利亞藥品監督管理局(TGA)受理等。

　　2022年12月6日，康方生物宣布其獨立開(kāi)發(fā)的全球首創(chuàng )PD-1/VEGF雙特異性抗體依沃西單抗的美國、加拿大、歐洲和日本權益授權給Summit Therapeutics公司?？偨灰捉痤~最高為50億美元，其中首付款為5億美元。

　　君實(shí)生物亦有所動(dòng)作。2022年12月，君實(shí)生物授予Hikma特瑞普利單抗在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋等中東和北非地區共20個(gè)國家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨占許可。

　　2023年3月，君實(shí)生物與康聯(lián)達生技(Rxilient Biotech)宣布將設立合資公司Excellmab(君實(shí)40%持股)在東南亞地區9個(gè)國家對特瑞普利單抗進(jìn)行合作開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。