圖片來(lái)源：《新科學(xué)家》網(wǎng)站

維多利亞·格雷患有一種被稱(chēng)為鐮狀細胞病的遺傳性疾病，這種疾病會(huì )導致紅細胞形成異常的“鐮刀”形狀，阻塞毛細血管，患者不但疼痛異常，還可能造成器官損傷。

自記事起，疼痛就一直伴隨著(zhù)格雷。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，她的疼痛越來(lái)越嚴重，甚至會(huì )暫時(shí)失去手臂和腿的使用能力。因此，當她有機會(huì )成為第一個(gè)接受實(shí)驗性CRISPR基因編輯治療的人時(shí)，她接受了。

4年后的今天，疼痛不再出現，格雷可以像正常人一樣全職工作。

格雷接受的治療可能很快就會(huì )獲得美國、英國和歐洲監管機構的批準，這將是第一個(gè)獲得批準的CRISPR療法。這一技術(shù)無(wú)疑可治療甚至有可能治愈多種人類(lèi)頑疾。但問(wèn)題是它能走多遠？它是一種僅偶爾使用的昂貴療法嗎？抑或是會(huì )變得廣泛使用以至于未來(lái)人們都會(huì )接受的CRISPR注射？

攻克頑疾的希望

CRISPR基因編輯技術(shù)于2012年橫空出世。它的出現得益于許多細菌產(chǎn)生所謂的CRISPR—Cas蛋白的發(fā)現，這些蛋白可在特定位點(diǎn)切割DNA。CRISPR—Cas蛋白的革命性之處還在于，目標序列是由一段“引導RNA”決定的，該RNA能與Cas蛋白連接并與任何匹配的DNA序列結合，而且RNA便宜且易于制造。

此后，全球數百個(gè)實(shí)驗室開(kāi)始在各種生物體中嘗試CRISPR基因編輯，CRISPR相關(guān)的臨床試驗如雨后春筍般出現。

這些試驗中大約有一半涉及治療癌癥——從癌癥患者身上獲取免疫細胞，對其進(jìn)行編輯以更好地攻擊癌癥，然后再在體內替換它們。

其他CRISPR試驗則涉及治療遺傳性疾病，例如鐮狀細胞病。這是由成人血紅蛋白（血液中攜帶氧氣的蛋白質(zhì)）基因的兩個(gè)拷貝（從父母雙方遺傳而來(lái)）的突變引起的。但少數兩個(gè)基因拷貝都發(fā)生突變的人沒(méi)有生病，因為他們在成年后也一直在產(chǎn)生胎兒血紅蛋白，這給了研究人員一種啟示：可使用CRISPR重新激活胎兒血紅蛋白的產(chǎn)生。

這就是醫生治療格雷的方式。他們成功了。

瑕疵和解決方法

但必須知道的是，標準CRISPR-Cas9方法存在一個(gè)重大問(wèn)題：它可能會(huì )導致靶向基因破壞，而不是基因編輯。

你可以把它想象成劃掉整個(gè)單詞來(lái)改善文本中的錯誤。它有時(shí)很有效，但治療大多數遺傳疾病時(shí)，需要的是糾正基因而不是劃掉它們。完全切斷DNA也存在安全問(wèn)題：切割后錯誤的末端可能會(huì )連接在一起。

好消息是，科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了幾種解決方案。最有前途的就是堿基編輯，這種方式將4個(gè)DNA字母（A、G、T和C）中的一個(gè)直接轉變?yōu)榱硪粋€(gè)，而不進(jìn)行任何切割。

研究人員現已創(chuàng )建了第一個(gè)堿基編輯器。更多的此類(lèi)工具仍在開(kāi)發(fā)和改進(jìn)中，但堿基編輯器已經(jīng)產(chǎn)生了許多療法，甚至已經(jīng)挽救了生命。

工具在不斷升級

去年，一位名叫艾莉莎的少女在所有常規的白血病治療方法均告無(wú)效后，嘗試了一種實(shí)驗方法，改造免疫細胞來(lái)攻擊癌癥。

這些經(jīng)過(guò)修飾的免疫細胞稱(chēng)為CAR-T細胞，是通過(guò)使用病毒向T細胞添加基因而產(chǎn)生的，使T細胞能夠靶向特定的細胞類(lèi)型。它們對于治療多種形式的白血病非常有效。

問(wèn)題是艾莉莎患有T細胞白血病，如果讓CAR-T細胞靶向T細胞，治療細胞就會(huì )互相殘殺。因此，除了添加靶向基因外，研究人員還使用堿基編輯器來(lái)阻止其“胡亂攻擊”。

事實(shí)上，研究人員通過(guò)堿基編輯總共做了4項額外的改變來(lái)改善細胞。在接受堿基編輯的CAR-T細胞后不久，艾莉莎的體內就沒(méi)再檢測到癌細胞。

現在判斷她是否被徹底治愈，還為時(shí)過(guò)早。但堿基編輯已經(jīng)體現出比標準CRISPR更強大、更安全的特征。由于它僅限于改變單個(gè)DNA字母，科學(xué)家們著(zhù)手開(kāi)發(fā)了先導編輯器。

先導編輯器能“切開(kāi)”形成經(jīng)典雙螺旋形狀的兩條鏈之一，允許添加或刪除大約40個(gè)DNA字母的短片段。

研究人員認為，這足以治療95%的遺傳疾病。去年有報告稱(chēng)，研究人員已經(jīng)成功使用改良先導編輯添加了長(cháng)達36000個(gè)字母的DNA片段。

仍面臨成本障礙

工具包在不斷豐富，但還有另一個(gè)主要問(wèn)題：成本。

在獲得批準之前，企業(yè)不會(huì )公布鐮狀細胞治療的定價(jià)。鑒于鐮狀細胞疾病影響著(zhù)全球數百萬(wàn)人，企業(yè)可能會(huì )適當降價(jià)，但這只是相對而言。

降低成本的一種方法是從單個(gè)捐贈者身上獲取細胞并對其進(jìn)行基因編輯，以便它們可用于對不同患者的治療。這是“現成的細胞”，艾麗莎接受的細胞正是這樣的。

雖然與提取和修改每個(gè)個(gè)體的細胞相比，使用現成細胞可大大降低成本，但任何基于細胞的療法仍然會(huì )十分昂貴，因為不但技術(shù)操作起來(lái)復雜，研究人員還要在維持細胞體外生長(cháng)的同時(shí)，確保其純度、質(zhì)量，以及最重要的安全問(wèn)題。