新成果有望成為下一代疫苗技術(shù)候選路線(xiàn)——

　　給活病毒加“殼子”，讓免疫系統做“真題”

　　當前，幾乎所有的疫苗都是通過(guò)對病毒進(jìn)行“改頭換面”獲得的。而新研究則用特殊材料給活體病毒套個(gè)“殼兒”，在體內定點(diǎn)形成“免疫微工廠(chǎng)”，在鎖住病毒的同時(shí)，安全、高效地激活免疫反應，形成免疫記憶。

　　浙江大學(xué)化學(xué)系唐?？到淌诼?lián)合該校求是高等研究院王曉雨副研究員和中國人民解放軍軍事科學(xué)院軍事醫學(xué)研究院生物工程研究所侯利華研究員提出，用特殊材料給活體病毒套個(gè)“殼兒”，在體內定點(diǎn)形成“免疫微工廠(chǎng)”，在鎖住病毒的同時(shí)，安全、高效地激活免疫反應，形成免疫記憶。相關(guān)研究論文近日發(fā)表于《自然·生物醫學(xué)工程》。

　　聯(lián)合團隊將野生型寨卡病毒（Zika virus）直接裝入一種殼聚糖水凝膠中，并將這種“即插即用”型復合水凝膠命名為Vax。在動(dòng)物實(shí)驗中，接種了Vax的600多只小鼠全部抵御住了寨卡病毒的致命攻擊。該成果有望成為下一代疫苗技術(shù)的候選路線(xiàn)，可縮短疫苗的研發(fā)時(shí)間，更迅速、有效地保衛人類(lèi)健康。

　　就地變成“免疫微工廠(chǎng)”

　　病毒感染人體后，可引起人體免疫反應。首先引起的是非特異性免疫，這種免疫反應天然存在于人體，針對一切入侵的異體物質(zhì)。這包括病毒入侵部位的屏障作用、吞噬細胞的吞噬作用等，在病毒侵入和感染早期（尤其是特異性免疫反應尚未形成前），非特異性免疫對防止病毒入侵、殺滅和清除病毒、終止感染，起著(zhù)主要的免疫作用。人體還能產(chǎn)生特異性免疫反應。特異性免疫反應包括體液免疫反應（人體B細胞受抗原刺激產(chǎn)生的特異性抗體反應）和細胞免疫反應（人體受抗原刺激后，免疫活性細胞如T細胞、K細胞等產(chǎn)生的免疫反應）。

　　對免疫系統來(lái)說(shuō)，疫苗就像一套仿真“模擬題”，使機體通過(guò)預先演練，形成免疫記憶。當有真正的病毒入侵時(shí)，機體就會(huì )被喚起免疫記憶，識別并消滅它們。

　　當前，幾乎所有的疫苗都是通過(guò)對病毒進(jìn)行“改頭換面”獲得的。比如，用滅活或減活的病毒，或者具有抗原決定簇的病毒蛋白，或能進(jìn)入細胞制造抗原的核酸來(lái)觸發(fā)機體的免疫反應。

　　疫苗的有效性與“模擬題”的仿真程度密切相關(guān)?！澳敲?#xff0c;免疫系統能否做一做‘真題’？我們想將活病毒直接裝配在材料上，制成疫苗，以期更有效地激活非特異性免疫?！碧祁？嫡f(shuō)。

　　但要實(shí)現這一設想存在兩項挑戰：第一是安全性，病毒不能有絲毫泄漏；第二是有效性，這一路線(xiàn)是否真能有效激活免疫應答。為此，聯(lián)合團隊花了5年多時(shí)間進(jìn)行了研究。

　　該研究的核心策略是用材料把病毒困住，不讓病毒自由遷移?！皻ぞ厶撬z通過(guò)靜電作用吸附病毒顆粒，能像牢籠一樣把病毒困住?！蓖鯐杂杲榻B。

　　病毒進(jìn)入身體的第一目標是找到宿主細胞，免疫系統必須盡早識別并清除它們，讓機體免于感染?！斑@一過(guò)程好比警匪追逐，但時(shí)空上的錯位為病毒逃逸提供了空間?！蓖鯐杂暾f(shuō)，Vax試圖扭轉這一時(shí)空格局，自帶牢籠，把病毒牢牢固定在材料內部，招募免疫細胞“上門(mén)”，就地變成一座“免疫微工廠(chǎng)”。

　　動(dòng)物實(shí)驗中展現出色保護力

　　在完成一系列概念性驗證和預實(shí)驗的基礎上，聯(lián)合團隊在P2實(shí)驗室開(kāi)展了關(guān)于寨卡病毒的動(dòng)物實(shí)驗。寨卡病毒是曾在巴西等國肆虐的一種較為兇險的RNA病毒，至今沒(méi)有針對性的疫苗。

　　5年間，聯(lián)合團隊先后完成了對600多只實(shí)驗小鼠的飼養、接種、攻毒、觀(guān)察、解剖、檢驗與分析。他們將寨卡病毒裝配到殼聚糖水凝膠中，并注射到小鼠的皮下。論文第一作者、浙江大學(xué)博士生郝海斌介紹，接種了Vax的小鼠全部抵御了寨卡病毒的攻擊，沒(méi)有發(fā)生一例感染，Vax展現了出色的保護力。

　　就像釣魚(yú)時(shí)打窩用的餌料可以吸引魚(yú)群咬鉤。殼聚糖水凝膠中的鈣納米顆?？梢云鸬礁咝У恼心甲饔?#xff0c;幾天內，大量巨噬細胞、樹(shù)突狀細胞等免疫細胞就會(huì )聚集在Vax周?chē)?/p>

　　在實(shí)驗中，研究人員觀(guān)察到Vax內部的免疫細胞的表面表達了更多的抗原識別受體，抗原識別受體能夠提高免疫細胞吞噬抗原的能力。

　　“這說(shuō)明非特異性免疫的‘開(kāi)關(guān)’被打開(kāi)了，免疫細胞達到了最佳工作狀態(tài)?！蓖鯐杂暾f(shuō)。在這座“免疫微工廠(chǎng)”里，免疫細胞對病毒進(jìn)行吞噬、降解、取樣，并將“樣本”呈遞給T細胞，改善了交叉呈遞。

　　Vax注入小鼠體內7天左右，淋巴細胞的生發(fā)中心產(chǎn)生了針對病毒的特異性抗體和B細胞。顯然，它們已經(jīng)成功接收了免疫細胞報送的“敵情”。

　　在實(shí)驗中，郝海斌需要在小鼠的各個(gè)臟器與組織中搜尋病毒的核酸信息，確保沒(méi)有發(fā)生病毒泄漏?！案鱾€(gè)臟器都沒(méi)有病毒的蹤跡。28天后，注射部位Vax內部的核酸信息也檢測不到了?！焙潞１笳f(shuō)。

　　機體的免疫是由非特異性免疫和特異性免疫相互密切配合完成的?！敖?jīng)典的疫苗設計思路更關(guān)注特異性免疫，也就是特異性抗體的產(chǎn)生?！蓖鯐杂暾f(shuō)，而Vax是在可控的微環(huán)境中調動(dòng)非特異性免疫，也能“遠程”調節特異性免疫。

　　兩道防線(xiàn)確保安全可控

　　“安全性是我們考慮的重中之重，病毒不允許有絲毫的泄漏。對于疫苗來(lái)說(shuō)，即使是99%的安全性也意味著(zhù)100%的不安全?！碧祁？嫡f(shuō)。

　　王曉雨介紹，Vax的安全性是通過(guò)兩道防線(xiàn)確保的。殼聚糖水凝膠的靜電作用能將病毒牢牢吸附，這是第一道防線(xiàn)；Vax啟動(dòng)的非特異性免疫過(guò)程定點(diǎn)定位在材料內部發(fā)生，病毒會(huì )被就地清除、降解，這是第二道防線(xiàn)。

　　聯(lián)合團隊還開(kāi)展了對于Vax安全性的極致檢驗：將Vax注射到乳鼠的顱腦內，這是寨卡病毒最易感的組織。結果顯示，病毒仍然被控制在殼聚糖水凝膠內部，沒(méi)有發(fā)生泄漏。

　　如今，生命科學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)產(chǎn)生許多關(guān)于調控生命的研究與方法，基于對生命過(guò)程機制的深入理解，人類(lèi)的調控手段已涵蓋小分子、大分子甚至超分子等尺度。但是對于介觀(guān)尺度材料如何參與生命的調控，人類(lèi)還知之甚少。

　　此次研究表明，將材料與病毒裝配，可在體內實(shí)現對免疫過(guò)程的調控。

　　“Vax可以看成是機體內的一個(gè)額外‘器官’，它調控了生命的過(guò)程?！碧祁？嫡f(shuō)，希望Vax會(huì )成為一種通用的疫苗技術(shù)，只要得到純化的病毒，就能批量生產(chǎn)疫苗。（洪恒飛 周 煒 本報記者 江耘）?